Cell Res | 鉴定出6类先天性淋巴样细胞,对于结直肠癌的治疗有推动作用

2020-05-27 09:23:40 发布者:xiaohui 来源:Inature 浏览次数:0

 
先天性淋巴样细胞(ILC)驻留在粘膜表面,以增强免疫反应,维持粘膜完整性并维持组织稳态。然而,尚不清楚肿瘤浸润的ILC如何调节肿瘤的发展和进程。
 

先天性淋巴样细胞(ILC)驻留在粘膜表面,以增强免疫反应,维持粘膜完整性并维持组织稳态。然而,尚不清楚肿瘤浸润的ILC如何调节肿瘤的发展和进程。


2020年5月4日,中国科学院微生物研究所,北京大学,四川大学及协和医学院等多单位合作,王硕,应建明及田勇共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Transdifferentiation of tumor infiltrating innate lymphoid cells during progression of colorectal cancer”的研究论文,该研究通过单细胞RNA测序分析了结直肠癌(CRC)进展过程中的肿瘤浸润性ILC。


该研究确定了六簇具有独特功能的浸润性ILC。ILC1s表达抑制性受体,并在CRC晚期进行抑制性功能转换;ILC2被分为三个子集(称为ILC2-A,-B,-C),其中ILC2-C子集可以促进肿瘤进展,HS3ST1和PD1在晚期CRC肿瘤的ILC2中高表达,而ILC2s中HS3ST1或PD1的缺乏抑制了肿瘤的生长。此外,ILC3s在CRC进展过程中转分化为ILCregs,ILCregs促进肿瘤生长。值得注意的是,TGF-β信号传导引发了ILC3s向ILCregs的转化,而TGF-β信号传导的阻断可能会破坏ILCreg的转分化并抑制肿瘤的生长。因此,ILC转化的干预可能是CRC免疫治疗的潜在策略。

 

先天免疫系统通过触发炎症和抗菌反应,为入侵病原体提供了一线防御。尽管强烈的炎症有助于清除病原体,但炎症和慢性炎症也与肿瘤的发生和发展有关。此外,一些癌症在其发展过程中表现出慢性炎症的特征。大肠癌(CRC)被认为是与慢性炎症相关的肿瘤的一个很好的例子。越来越多的证据表明,炎症性疾病对CRC的发生和发展具有重要影响。

 

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被认为是早期免疫系统攻击转化细胞的标志。肿瘤细胞可以被TIL识别,并产生大量IFN-γ(例如NK,NKT和γδT细胞)或直接杀死转化细胞(如NK和细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)),从而导致肿瘤细胞消除。TIL可以抵抗肿瘤细胞的免疫选择压力并产生免疫逃避突变,从而导致肿瘤逃避了免疫监视。

 

同时,免疫失调引起的慢性炎症也会促进肿瘤的发展。炎性微环境通过各种介质(例如细胞因子和趋化因子)改变淋巴细胞的命运。例如,肿瘤细胞产生免疫抑制细胞因子,例如血管内皮生长因子(VEGF),转化生长因子-β(TGF-β),从而将效应T细胞转化为调节性T细胞(Tregs)。Treg分泌IL-10并产生PD-L1和CTLA-4以抑制CTL功能。此外,连续的肿瘤抗原刺激维持T细胞上抑制性受体的表达,如PD-1和CTLA-4,这些受体使效应器解除武装。目前,针对这些免疫抑制分子的治疗应用成为抗肿瘤治疗的有希望的策略。

 

先天性淋巴细胞(ILC)是缺乏其他谱系标记并有助于早期病原体防御。根据其特征性的细胞因子谱和独特的转录因子,ILCs先前被分为三个亚组,即第1组ILC(ILC1s),第2组ILC(ILC2s)和第3组ILC(ILC3s)。ILC1s以表达T-bet和产生IFN-γ为特征,这对于清除细胞内微生物感染至关重要;ILC2s需要Gata3进行分化和维持,在被IL-25和IL-33激活后,ILC2产生细胞因子,例如IL-5和IL-13,以促进蠕虫感染的消退并参与哮喘的发病机制。ILC3由RORγt表达和会产生对细菌感染抵抗极为关键的细胞因子,例如IL-22和IL-17。最近研究人员定义了一种新的ILC调节亚群,称为ILCregs,它包含Id3并产生IL -10调节炎症反应。

 

但是,关于ILC群体的肿瘤内异质性及其与肿瘤进展的关系尚不清楚。在这里,研究人员使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来分析早期和晚期CRC中肿瘤浸润的ILC。该研究在结肠肿瘤中鉴定出六类ILC,并揭示了其在CRC进展过程中的功能和亚群的转化,阻断ILC转分化可以抑制肿瘤的发展。

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